血管血液干细胞

血液血管干细胞是什么

血液血管干细胞是造血干细胞和成血管干细胞的前体细胞（祖细胞），它可分化为造血细胞和内皮细胞，具有促进造血和新生血管形成的双重作用，是一种在胚胎和成体内的双向分化潜能的干细胞。血液血管干细胞不仅存在于胚胎而且存在于成人，它能够同时向血细胞和内皮细胞分化发育，如何利用好它的这一特性，不仅对基础研究，而且对临床实践将有重大而深远的意义。

血液血管干细胞的功能

血液血管干细胞作为造血干细胞和成血管干细胞的祖细胞，是一种多功能的万用细胞。前者是所有血细胞和免疫细胞的起源，它不仅可以分化为红细胞、白细胞和血小板，还可跨系统分化为各种组织细胞；后者是发育成血管内皮细胞的前体细胞，可以说血液血管干细胞几乎造就了人体的整个血液循环系统。

但是目前对它的研究使用还比较有限，但是血液血管干细胞一旦在临床上的能够大规模应用，可能给需要骨髓供者但不存在基因匹配的患者提供健康的造血干细胞。这将会开发出新的方法来治愈白血病，并且可能有助科学家们校正导致镰状细胞性贫血等血液疾病的基因缺陷。

血液血管干细胞的鉴定

尽管科学家们对胚胎发育过程中的血液血管干细胞的鉴定具有浓厚的兴趣，但由于胚胎的时空发育变化非常的快，组织获取相当困难，并且仅可获得很少的细胞，因此使用胚胎来源的细胞非常困难。在体外分化的胚胎干细胞（embryonicstem,ES）后代是一个可替代的用来研究早期胚胎发育的细胞来源。ES细胞在体外能有效地产生分化的细胞群。有报道，在EBs中，有很多不同的系统发育，包括神经、肌肉、内皮和造血系皿〕。由于含有造血细胞血管沟的卵黄囊血岛样结构在囊性EBs中可以构建，造血细胞和内皮细胞在胚胎的发育与活体内的发育过程相似。因此，在体外的ES细胞分化模型是一个获得和研究所有细胞系祖细胞的理想系统。

使用ES体外分化细胞模型，在胚胎2.5?3.5d出现原始细胞集落形成细胞(BL-CFC)即血液血管干细胞U"('FC是短暂的，并优先发育为祖红细胞集落。在半固体比吊介成如甲基纤维素培养介质中,BL-CFC在血管内皮生长因J(vascularendothelialgrowthfactorVEGF)胎肝激酶-1(fetalliverkinase1,Flk-l)配体作用下形成祖细胞克隆。基因表达分析表明.在原始细胞克隆中的祖细胞表达大量的与造血细胞和内皮细胞系相同的基因，包括白血病干细胞(stemcellleukemia,SCL).CD34和Flk-1,原始细胞含有原始和确定造血细胞和内皮细胞祖细胞"并且研究证实，在原始细胞集落内的造血干细胞和内皮干细胞是同种细胞.

最近几年，关于从中胚层到血液血骨干细胞、造血细胞和内皮细胞的发育顺序的研究取得很大进步。特别是对细胞表达的大量基因的追踪使人们对中胚层发育过程中伴随的血液细胞和内皮细胞的演变有更清楚的了解，进一步证实了血液血管干细胞的存在。

血液血管干细胞分化的调节

在体外培养的胚体对研究血液血管干细胞分化过程中基因的表达变化是一个强有力的工具。培养的胚体产生blast-CFC的能力代表了血液血管干细胞潜在的生物功能"运用基因打靶技术破坏几个对血液血管干细胞分化关键的基因，如SCL和Runx-1会导致blast-CFC数目生成减少。

首次在T细胞急性白血病研究中发现的白血病干细胞SCL,也叫Tal-1,在造血细胞和血管系统中表达。敲除SCL基因的啮齿动物缺乏卵黄囊造血形成和卵黄囊血管。为了进一步确定SCL在调节血液血管干细胞分化中的功能，培养缺失SCL基因的胚体并估计它们产生blast-CFC的能力，这些SCL缺失(SCL-/-)的胚体不能够产生blast-CFC0总之，SCL似乎是在胚胎血液血管干细胞的水平调节造血的发育w。

Runx-1是--个与人AMLT同源的鼠基因，已经证实是血液血管干细胞分化的一个关键因子I"。缺失Runx-1(Runx-1—/一)基因的小鼠死于宫中，并通'过解剖发现，这种小鼠缺乏发育完全的造血成分及主要的血管并有中枢神经系统出血。与基因敲除小鼠模型一样，培养的Runx-1-/一胚体较野生型的胚体产生blast-CFC数量少得多，而且，正常数量的原始造血干细胞完全被阻滞在造血发育最后阶段。因此，Runx-1也似乎是在胚胎血液血管干细胞的水平调节造血的发育。

血液血管干细胞研究的临床应用

在病理生理情况下，新生血管在许多器官中形成。临床上检测血液血管干细胞活性的水平能够对诊断或预后提供重要的信息。而且.促使生理性血管修复或阻止病理性血管形成将对临床处理各种疾病提供新机遇。

1、血液血管干细胞活性可以作为诊断和预后的工具在大量的新生血管形成的条件下，骨髓来源的循环EPCs增加。

在镰状细胞贫血、心肌梗死、全身性硬化症、淋巴瘤和乳腺癌等一系列疾病中发现激活的EPC水平升高，这些情况可能直接代表了内皮性疾病并且可能是疾病激活的标志‘侦。然而，许多报告都是自然性的回顾。任何临床研究检测都是能够对疾病预测性地做出特异性的诊断或提供有关患者疾病严重性的信息和治疗的机会。在这种情况下，EPC的计数仍然处于幼稚阶段。EPC的计数对血管疾病的临床随访、抗血管治疗的鉴别和治疗疗效的评估非常有帮助。

2、血液血管干细胞活性作为治疗的靶点治疗血管新生的目标是在假性增生时刺激新生血管生长(如心肌梗死、中风、损伤的治愈)和在真性增生的情况下减少新生血管生长(如糖尿病性视网膜病变、癌症)。控制新生血管形成有以下策略：（1）影响HSC/EPC向骨髓外移动并运送到血管重构的部位。如在上面所提到的一样，有许多促进HSC/EPC移动和转运的分子。特別是SDF-1对HSC归巢到骨髓代表了一个非常有用的因子。在最近的糖尿病性视网膜病变患者的研究中发现,玻璃体标本提示SDF的浓度与视网膜疾病的严重程度相关Butler等运用糖尿病性视网膜病变的动物模型进一步研究表明，阻断SDF-1的活性可以完全消除糖尿病性视网膜病变。

(2)收集循环中的EPCs并在体外扩增后回输。在人类，第一阶段的实验已经使用自体的EPC移植来增加心肌梗死患者的血管修复一回。在这些研究中，心肌梗死的面积显著降低并且与基础值和标准治疗组比较，室壁运动、每搏指数、心肌灌注量都有明显地提高。

(3)使用基因工程HSC或EPC来进行移植。如果EPCs归巢到新生血管形成的部位，它代表了位点特异性基因治疗的潜在工具。基因工程产生的HSC/EPC可以设计为过量表达血管保护因子或血管损失因子。

血液血管干细胞未来的研究方向

尽管HSC在移植和血管损伤的情况下修复血管，但在没有损伤的稳定状态下的功能仍然不清楚.使用转基因动物和间生态小鼠来做实验，可能有助于定义HSC来源的血液血管干细胞在血管自稳态中的作用。

1、在于如何鉴别刺激或阻止血液血管干细胞活性的线路。如果EPC来源于HSC,那么与白细胞转运有关的因子可能影响血液血管干细胞的活性。也就是说，影响HSC归巢和移动的氧化亚氮、趋化因子、基质细胞衍生细胞因子-l(SDF^l)和它的受体CXCR-4、黏蛋白、整合素、钙黏素、选择素可能在影响成人血液血管干绸胞活性中具有重要的作用。最近在下肢缺血的动物模型中发现，eN()S在新生血管形成中相当关键旳。缺乏eN()S的小鼠，新生血管的缺失与EPC移动缺失相关。

2、获取血液血管干细胞活性的长期目标将依赖于努力发现激活造血和血管形成通路的因子。最近发现，一个在原始血液血管干细胞水平起作用的新的人血液血管干细胞生长因子——血液血管生成素(hemangiopoietin.HAPO)具有促进造血细胞和内皮细胞增生和存活的作用动物实验表明，HAPO可以保护骨髓免受放射线损伤,强烈表明这种血液血管干细胞因子在HSC移植和血管病理中具有临床应用潜能。

3、评估血管和血液产物之间的相互作用将非常重要的。当HSC和内皮细胞共培养时，HSC的移植效率增加[24'Z5]0然而仍然需要证实，是否内皮细胞具有分化为造血细胞的潜能。研究血管的造血潜能对解决以前HSC不能解决的许多问题将非常重要(如：脐静脉移植、清髓化疗或放疗后造血的恢复).

4、如果行血液血管干细胞移植，可能会从根本上解决造血干/祖细胞水平疾病，降低移植复发率，并对微小残留白血病的研究也有重要的指导意义。

血液血管干细胞不仅存在于胚胎而且存在于成人，它能够 同时向血细胞和内皮细胞分化发育，如何利用好它的这一特 性，不仅对基础研究，而且对临床实践将有重大而深远的意义。

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