骨髓间充质干细胞

什么是骨髓间充质干细胞

骨髓间充质干细胞（BMSCs）是骨髓基质干细胞，是人们在哺乳动物的骨髓基质中发现的一种具有分化形成骨、软骨、脂肪、神经及成肌细胞的多种分化潜能的细胞亚群。它们对骨髓中的造血干细胞（HSC）不仅有机械支持作用，还能分泌多种生长因子（如IL-6，IL-11，LIF，M-CSF及SCF等）来支持造血。

骨髓间充质干细胞的特点及应用方式

骨髓间充质干细胞具有向中胚层和神经外胚层来源的组织细胞分化的能力，这些细胞包括成肌细胞、肝细胞、成骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞、神经胶质细胞、神经细胞、造血干细胞、基质细胞等，在两性霉素B和5-氮胞苷作用下，还可形成肌小点，BMSCs用于中胚层和神经外胚层来源的组织损伤及退行性病变的治疗前景巨大。

由于间充质干细胞（MSCs）的自身优势，所以骨髓间充质干细胞被广泛应用于组织器官工程的种子细胞。同时BMSCs也是干细胞注射最常用到的种子细胞用来治疗各类损伤、后遗症及慢性疾病，如脊髓损伤、中风后遗症、小儿麻痹症后遗症、糖尿病及并发症、慢性骨骼系统疾病等。

骨髓间充质干细胞的优势

①取材方便，间充质干细胞可以取自于骨髓，简单的骨髓穿刺就可以获得。

②间充质干细胞取自于自体，所以不存在配型及免疫排斥问题。

③间充质干细胞具有广泛的分化特性，理论上它能分化成人体所有的组织细胞，目前人们所知道的间充质干细胞可以分化成软骨、脂肪、肌肉、肌腱、神经、肝脏、胰腺、表皮细胞等。

骨髓间充质干细胞的分离

目前常用的分离MSC的方法有全骨髓法和密度梯度离心法，全骨髓法即根据干细胞贴壁特性，定期换液除去不贴壁细胞，从而达到纯化MSC的目的。密度梯度离心法即根据骨髓中细胞成分比重的不同，提取单核细胞进行贴壁培养。随着对MSC表面抗原认识的深入，有人利用免疫方法如流式细胞仪法、免疫磁珠法等对其进行分离纯化，但经过流式或磁珠分选后的细胞出现了增殖缓慢等一些问题，加之耗费较大和技术的难度，在某种程度上限制了这些方法的广泛应用。

骨髓间充质干细胞研究进展

由于骨髓间充质干细胞特有的免疫学及生物学特性，即具有低免疫原性和免疫调节作用并且能够自我复制更新、具备多向分化潜能，使其在组织器官移植、组织损伤修复及自身免疫性疾病的治疗等广泛的临床应用中受到诸多学者的重视，进而进行了大量的临床研究。

1、修复作用

BMSCs的多向分化潜能和自我复制更新能力为临床上组织再生治疗提供了巨大的可能，并已在心血管、肝脏、肾脏、神经系统、呼吸系统和骨、软骨等疾病中得到实验验证。

①心血管疾病：MSCs修复心血管损伤的机制可能包括：直接分化为心肌细胞、诱导内源性心肌干细胞分化、与原生心肌细胞融合和MSCs旁分泌信号。MSCs主要通过4条途径输入心脏：静脉、经冠脉、经导管心内膜和直接心外膜输注。而通过对猪心肌梗死模型进行实验比较经冠脉、心内膜及心外膜3种输注途径的治疗效果，结果显示3种途径均可改善急性心肌梗死(AMI)后心功能，但经冠脉途径效果欠佳。Hare等对39例急性心肌缺血患者经静脉输注MSCs后随访发现，患者室性心律失常发生率有效降低、肺功能和左心室射血分数提高。 Williams等对8例慢性心肌缺血患者经心肌内注射MSCs后随访发现，治疗区域的心肌发生重构且具有可收缩性。

②肝脏疾病：BMSCs可通过向肝细胞和肝样细胞分化、促进肝细胞再生及分泌相关细胞因子等途径修复肝脏损伤。何金秋等对39例终末期肝病患者行自体BMSCs移植治疗后随访8周发现，患者临床症状得到不同程度的改善，且ALT下降，白蛋白、胆碱酯酶活力、胆固醇、凝血酶原活动度升高，肝功能储备评分(CTP)－B级和CTP－C级评分、终末期肝病模型评分均降低，且均未发现严重并发症。Wang等对7例难治性原发性胆汁性肝硬化患者给予间隔静脉输注阳离子(UC)－MSCs3次后随访48周，结果显示，患者临床症状得到改善，ALP和GGT水平显著下降。

③ 肾脏：BMSCs移植可通过分化为肾小球、肾小管细胞及旁分泌机制等对修复肾脏损伤，其对肾脏疾病的治疗多停留在试验阶段，研究对象主要为动物模型，涉及到的肾脏疾病主要包括IgA肾病及一些继发性肾脏疾病，如糖尿病肾病、狼疮性肾炎、淀粉样变肾损害等。

④神经系统：BMSCs能够诱导分化为神经细胞和神经干细胞，且能够分泌神经营养因子从而减少神经细胞凋亡、促进血管以及轴突等再生，从而修复受损神经组织。刘静等对38例采用UC－MSCs治疗脊髓小脑性共济失调(SCA)的患者随访研究发现，治疗总有效率为84.6%，患者行走不稳、上肢精细动作障碍、眼球运动障碍等临床症状得到改善，肝功能储备评分(ICARS及ADL评分)明显降低。

⑤呼吸系统：BMSCs对肺的保护作用可能与其可分化为多种肺功能细胞，如肺泡上皮、支气管上皮、血管内皮以及肌成纤维细胞， 且能够抑制炎症反应，调控辅助性T细胞(Th)1/2平衡向Th2偏移有关。另外，Wang等对鼠肺动脉高压(PAH)肺血管重构模型研究发现，BMSCs移植可改善肺小动脉管壁厚度指标、肺非肌性小动脉肌化程度、放射性肺泡计数及肺超微结构，另外BMSCs可在肺内定植，分化形成大量新生血管并构成侧支循环，使肺动脉重构得到有效逆转。

⑥骨、软骨：BMSCs可诱导分化为成骨细胞和成软骨细胞，能够修复骨、软骨的缺损，已有临床研究采用患者自体BMSCs回植治疗骨折不愈合或骨缺损，应用BMSCs的生物材料也已开展研究。

2、治疗自身免疫性疾病

系统性红斑狼疮是一种累及多脏器的自身免疫性疾病，目前缺乏有效的治疗方案，而理论上间充质干细胞可用于其治疗。张华勇等在对采用间充质干细胞移植治疗的11例系统性红斑狼疮患者随访1～13个月后发现，所有患者均无移植相关并发症，且系统性红斑狼疮疾病活动评分(SLEDAI)、24 h尿蛋白定量、抗核抗体滴度明显下降，血清补体C3明显升高，2例肾功能不全患者血肌酐轻度下降，5例低蛋白血症患者血清白蛋白上升，表明骨髓间充质干细胞移植治疗难治性系统性红斑狼疮的有效性。

类风湿性关节炎以关节病变为主，多反复发作，致残率较高，预后不良，目前还没有很好的根治方法。王黎明等对180例类风湿性关节炎患者进行了分组临床对照研究，细胞治疗组(常规药物治疗＋静脉输注UC－MSCs)与对照组(常规药物治疗)相较，血常规、肝肾功能、血脂检测均在正常范围内，类风湿评分(DAS28评分、HAQ评分、ACR20评分)、B细胞、类风湿因子明显下降，IL－4和Treg明显上升，γ－干扰素、抗CCP抗体和IL－17水平变化不大。表明UC－MSCs可减轻和缓解RA的临床实验指标及症状，这可能与UC－MSCs能够使体内Th1/Th2趋于平衡、Treg升高相关。在他们的另一项相关研究则发现，对RA患者给予UC－MSCs治疗后，与发病相关的部分炎症因子出现下调。

另外，骨髓间充质干细胞在治疗多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合征、系统性硬化症等自身免疫性疾病中的有效性也已经得到文献支持。

骨髓间充质干细胞因其多向分化潜能、自我复制更新能力以及免疫调节作用，使其在组织器官移植、多种难治性疾病等临床应用中具有巨大的潜力，大量临床试验结果也证实了这一点，然而其临床应用研究尚存在样本较小、随访时间较短等问题，其有效性和安全性等问题仍需进一步的研究。

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