MSC间充质干细胞治疗终末期肝病的临床前期研究

终末期肝病是由于各种原因引起肝功能极度下降甚至衰竭的一种状态，病死率高，医疗负担重。肝脏移植是治疗终末期肝病的一种有效方法，但在推广应用过程中还存在许多障碍，因此探索新的治疗方法是十分必要的。

在治疗终末期肝病方面，干细胞移植具有广阔的应用前景，是近年来肝病治疗领域的研究热点。目前的研究主要集中在骨髓间充质干细胞(BM-MSC)、脂肪间充质干细胞(AD-MSC)、脐带间充质干细胞(UC-MSC)和牙髓间充质干细胞(DP-MSC)方面。

MSC治疗终末期肝病的临床前期研究

目前大量的临床研究已经表明MSC移植能改善肝脏功能。目前已发现，BM-MSC能明显抑制四氯甲烷所致小鼠肝纤维化模型的纤维化进程，能诱导基质金属蛋白酶(MMP)9的表达，并能抑制肝纤维化标记分子α-SMA、TNFα和TGFβ的表达。

对慢性肝损伤的小鼠模型，BM-MSC能促进肝细胞的增殖，抑制肝星状细胞的活化，抑制巨噬细胞的浸润。另外，急性肝衰竭动物模型也显示MSC移植能明显改善肝功能，促进肝细胞增殖，抑制肝细胞凋亡。

MSC的致瘤性是临床应用最关心的问题之一

在2019年的MSC瘤样研究中，以N-亚硝基二乙胺和四氯化碳腹腔注射建立高致癌性小鼠肝硬化模型，每2周输注BM-MSC(1.0×10^6/kg体质量)1次，共输注5次，以评价BM-MSC对肝癌发生的影响。组织学评价结果显示，对照组与输注BM-MSC组肿瘤发生率无显著差异。MSC注射液能明显抑制小鼠的纤维化和炎症程度。

终末期肝病患者MSC的临床研究

到2020年5月，clinicaltrials.gov共进行了139项已登记的肝脏疾病干细胞治疗临床试验，其中58项用于终末期肝病，绝大多数为Ⅰ、Ⅱ期临床试验。大部分临床研究显示MSC移植治疗能延缓晚期肝病患者的病情发展，且无明显的副作用。

病例1：值得注意的是，在接受BM-MSC治疗后12个月的随访期间，来自伊朗的随机对照试验中，MELD评分，Child-Pugh评分，血清白蛋白，国际标准化比值，血清转氨酶水平，在MSC和安慰剂组之间没有任何差异。目前也有UC-MSC治疗终末期肝病的临床试验报告。

病例2：项人脐血间充质干细胞移植治疗失代偿期肝硬化45例，采用干细胞治疗+基础治疗，观察患者移植后0~4周、4~8周的临床效果及术后不良反应。1~2周，治疗组和对照组1~2周均有明显乏力、纳差、尿少及水肿症状，腹胀减轻，2~8周症状持续缓解。8周后，治疗组的肝功能合成指标(ALB,PTA)比治疗前有明显的改善，而对照组在治疗前和治疗后无明显变化。

病例3：另118例经脐带间充质干细胞治疗的乙肝肝硬化失代偿期患者，其免疫功能及预后均有显著提高。两组治疗12周后，MELD评分和Child-Pugh评分均明显下降，观察组的并发症发生率明显低于对照组，生存率明显提高。

对T、B淋巴细胞增殖及T8细胞增殖、分化有抑制作用，上调Treg细胞，抑制炎症，减轻肝组织炎症程度。

MSC治疗终末期肝病的机制

研究表明，MSC来源于骨髓、脐带、脂肪、牙髓，可直接分化为肝细胞样细胞，可表达白蛋白、甲胎蛋白和细胞角蛋白，发挥肝细胞样细胞功能，与肝细胞相似。从MSC中获得的HLC能改善晚期肝病患者的肝功能，并促进肝脏再生。侧分泌作用可以调节MSC的适应性免疫和固有免疫。

MSC调控适应性免疫

MSC可通过分泌可溶性因子或直接与T淋巴细胞交互作用，在体外抑制T淋巴细胞增殖。研究表明，MSC分泌的TGFβ、肝细胞生长因子(HGF)、前列腺素E2(PGE2)和吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)等细胞因子对T淋巴细胞具有免疫调节作用。

MSC调控固有免疫

将免疫巨噬细胞分为典型的促炎细胞(M1)和分泌抗炎细胞因子(M2)两类。

MSC的抑纤维化作用

肝脏疾病中，炎症与纤维化有着密切的联系。促纤维化因子如TGFβ、PDGF、TL-13、TL-4等在HSC的活化和增殖过程中起着重要作用。肝细胞外基质中HSC的生成至关重要。

综上所述：目前的临床试验结果表明，MSC能明显改善终末期肝病患者的肝功能，MSC移植治疗终末期肝病可成为一种革命性的治疗方法。

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