干细胞外泌体治疗各类疾病的研究

外泌体(Exosomes)是1983年Johnstone等人首次在体外培养的绵羊红细胞上清液中被发现，它是由细胞分泌的一种细胞外膜状脂质囊泡，大小在30-140nm之间，体积小，结构简单。

外分泌因子在细胞间的信息沟通、细胞间物质的传递和信号的传递中起着重要作用。体内几乎所有细胞都分泌外泌体，在血液、唾液、脑脊液、乳汁等体液中均有外泌体分布。

Valadi等人于2007年首次发现了含有RNA和microRNA的外泌体，其携带的RNA具有一定的生物学活性，近年来，随着外泌体研究的不断深入，它的应用已经涉及肿瘤治疗领域、医学基础和免疫领域、寄生虫领域；临床研究上已涉及心血管系统、内分泌代谢系统等。

干细胞外泌体治疗研究领域

1)干细胞外泌体与癌症

近年来将间充质干细胞作为细胞载体参与肿瘤靶向治疗的研究显示，基因修饰后的间充质干细胞可在到达肿瘤或炎症部位后，持续稳定地产生治疗因子发挥肿瘤抑制作用，为肿瘤免疫细胞治疗提供了新的可能。

而近些年的研究发现，间充质干细胞对肿瘤的调节作用也可通过旁分泌外泌体介导。外泌体能将RNA转运到特定的靶细胞中，在肿瘤微环境的形成、肿瘤的侵袭与转移、肿瘤细胞免疫、肿瘤乏氧环境、肿瘤血管生成、肿瘤干细胞等方面均发挥重要的作用。

2017年的一项研究报道分别收集 26 例健康成人、29 例肺结核患者与 94 例肺癌患者为试验对象，提取其血清外泌体 miRNA 并开展临床检验，研究结果显示出血清外泌体 miR-21 有助于肺癌的临床检出，并提出将其作为诊断标志物可积极改善肺癌的诊断效果。

2020年9月15日，Codiak宣布将新外泌体疗法候选药物exoIL-12的Ⅰ期临床试验在受试者中进行。利用Codiak专有的engEx平台，exoIL-12被设计成可以携带IL-12在外泌体表面，将IL-12传送到肿瘤微环境(TME)，限制其全身接触，同时加强对IL-12的剂量控制，限制其相关毒性。治疗的最终目标包括皮肤T细胞淋巴瘤，黑色素瘤，默克尔细胞癌，卡波西肉瘤，多形胶质母细胞瘤和三阴性乳腺癌。

2)干细胞外泌体与中风

中风是全球死亡和长期残疾的主要原因，目前临床上对其进行静脉溶栓和降压治疗，但治疗时间窗口较窄，最佳治疗时间窗口为3-4.5小时，时间越长，治疗难度越大，术后后遗症越多，预后越差，研究人员一直在寻找新的治疗方法。

在2020年初，佐治亚大学的研究人员宣布了一种用神经干细胞来源的细胞外囊泡(NSCEV)治疗猪缺血性中风的外泌体疗法的思路。

今年5月，研究小组在Stroke杂志上发表了一篇论文，该论文证实，在大型动物模型(猪)中，神经干细胞来源的细胞外囊泡(NSCEV)能够显著改善猪脑中动脉闭塞症(MCAO)模型的神经组织功能。

与此同时，也有研究表明，在解剖上，猪的大脑和人的大脑相似，相同的蛋白质可以达到60%以上，因此，这项研究对人类的研究很有价值。

3）干细胞外泌体与糖尿病

当前已有研究将外泌体引入糖尿病领域，为该领域的研究打开了新的局面，糖尿病与外泌体的关系已受到广泛关注。

研究表明，外泌体参与了糖尿病及其相关并发症的发生与发展，它不仅可以作为糖尿病早期诊断和分期的生物学标记，还可作为糖尿病治疗的靶点，更重要的是可以监测糖尿病患者对治疗的反应，为实施糖尿病的个体化治疗提供依据。

4)干细胞外泌体与心脑血管疾病

在治疗心血管疾病方面，细胞移植很有诱惑力，美国阿拉巴马大学伯明翰分校教授张建一教授和同济大学东方医院高博士团队合作，在《ScienceTranslationalmedicine杂志》上发表了封面文章，报告了人类诱导多能干细胞(hiPSCs)衍生的心脏细胞外泌体，可以在不增加心律不齐并发症发生率的情况下，改善猪心肌梗死的恢复，为心肌损伤的非细胞治疗提供了新的选择。

这项研究比较了人诱导的多能干细胞(hiPSCs)在心肌梗死猪模型中的心肌细胞、内皮细胞和平滑肌细胞的混合移植，以及这些细胞对外泌体的移植效果。研究人员发现，细胞、细胞碎片和外泌体移植组的心脏功能也有相似的改善，但未见心律不齐增加。提示外泌体有可能成为心血管疾病的治疗手段。

5)干细胞外泌体与皮肤疾病

近年来，研究人员将外泌体与皮肤疾病联系起来，发现外泌体不仅参与皮肤生理、病理过程，如调节皮肤微环境中促炎细胞因子分泌，促进皮肤缺损处血管新生及胶原沉积，以及调节皮肤成纤维细胞增殖分化，同时还在皮肤微环境发生病变时发挥特异性信息传递作用，进而促使增生性瘢痕、皮肤硬化及皮肤黑色素瘤等皮肤疾病的发生。

研究表明，使用人脐带间充质干细胞分泌的外泌体对严重烧伤诱导的过度炎症具有显着的有益效果。最近研究人员发现外泌体可用于皮肤创伤后的伤口愈合，且能有效防治增生性瘢痕、黑色素瘤等皮肤疾病，为外泌体的研究方向提供了一个崭新的方向。

在2020年7月，StemCellReviewsandReports发表文章称，人类脐带间充质干细胞的外泌体通过释放血管生成素-2来促进皮肤伤口愈合。提示hucMSC-Ex衍生物Ang-2在HUVEC的管路形成及促进血管生成中起重要作用。

6)肌肉骨骼疾病

大量研究表明，骨微环境中的细胞能够分泌外泌体，调节骨的吸收和形成。成骨细胞来源的外泌体具有潜在的与成骨有关的信号通路，如真核起始因子-2通路可能参与骨形成。成骨细胞矿化后，能促进骨髓基质细胞向成骨细胞分化。通过miR-214-3p、miR-23a-5p等外泌体对破骨细胞的功能、成骨分化和成骨形成进行抑制。miR-218是来源于骨细胞的外泌体，在抑制肌抑素介导的成骨细胞分化中起着重要作用。间充质干细胞还可以产生并释放外泌体，从而参与维持骨内稳定。

除以上提到的领域外，随着医学的发展，外泌体输送疗法也被应用到越来越多的疾病领域。由于外泌体是一种生物相容性物质，在适当的时候，它能够有效地到达目标细胞，而不会损害附近正常的健康细胞，因此，外泌体通常被开发为传递载体，负责将某些药物分子(蛋白质、抗体和核酸)传递到目标细胞。其中礼来、罗氏、武田、萨雷普塔等公司都集中于外泌体输送技术。

小结

近几年来，外泌体基础科学研究项目申报指数持续攀升，在国家自然科学基金2019年度项目申报评审结果中，外泌体相关项目共600个，总金额2.54亿元，比上年1.76亿元增长44.5%。目前，国内外对外泌体的研究热潮高涨，前景广阔，希望新技术能为更多患者带来希望和健康。

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